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AI制藥屠龍記:本質顛覆還需5~10年

編輯說:人工智能并不是“救世主”,但生物制藥期待一場“工具革命”

來源:IT時報       2022-09-09 15:14AI制藥

在生活中,人工智能最有可能率先帶來的顛覆是什么?自動駕駛或是無人餐廳固然美好,但更像“錦上添花”。事實上,一個真正同我們生活息息相關的領域正在因AI發生巨變——生物制藥。

一款新藥的誕生往往需要經過超十年的研發周期,數十億美元的研發投入,面對不到十分之一的成功率,過高的付出也使得成品藥售價高昂——但AI則有可能改變這一切,重塑藥物設計的整體生態。

擊敗人類職業圍棋選手后,AlphaGo“選擇”了AI制藥的道路。2017年,AlphaGo背后的谷歌子公司DeepMind開始將目光轉向藥學關鍵問題“蛋白質結構預測”。

2020年末的CASP 14(第十四屆蛋白質結構預測技術評估大賽)上,DeepMind提出的深度神經網絡蛋白質形態預測方法AlphaFold 2在第一代的基礎上再度進化,媲美人工實驗結果,以超越所有傳統計算方法的精確度徹底改變生物制藥格局,也讓AI制藥走向時代浪尖。

將近兩年時間過去,AI制藥走到哪一步?

2022年世界人工智能大會(WAIC),由上海市生物醫藥產業促進中心、上海市人工智能行業協會、機器之心主辦的生物計算論壇上,高校、機構、企業等多方面的專家學者齊聚,讓一幅由AI全面改變的生物制藥圖卷徐徐展開:

人工智能并不是“救世主”,但生物制藥期待一場“工具革命”。

1.AI顛覆蛋白質預測

AlphaFold 2的“看家本事”蛋白質結構預測,也是AI制藥的重要切入點。

蛋白質是人體和各種生物構成的重要基本大分子,由各種氨基酸形成的肽鏈折疊而成。在生物學上,蛋白質的三維結構直接決定其功能,而現有藥物大多是小分子化學藥,作用靶點大部分落在蛋白質上。如果能精準繪制出蛋白質的三維結構,便能針對性地進行藥物設計和疾病治療。

1972 年,美國科學家Christian Anfinsen曾提出著名推論:理論上,蛋白質氨基酸序列可完全決定其三維結構。

但這條從生物學角度衍化的思路是一條“死路”。在形成三維結構前,蛋白質的折疊方式是個天文數字。基于序列,以往的實驗技術大多耗時、耗資成本巨大,卻收效甚微。人們開始轉向其他方法,例如通過計算機模擬原子空間坐標的方法“預測”三維結構。

但蛋白質結構復雜,即使動用超級計算機,仍無法確保準確率,所以AlphaFold 2才被稱譽“解決了困擾生物學界50年的難題”。

“AI顛覆了蛋白質預測,基于序列的研究轉向基于結構的研究。”分子之心創始人許錦波解釋,而將近30年共14屆CASP的預測數據列成折線圖,橫坐標為測試蛋白的難易程度,縱坐標為得分,在難度逐漸上升的情況下,不難看出AI兩代深度學習算法帶來的“跳躍”。

AlphaFold 2并非沒有局限性,它通過在數據庫中搜尋目標氨基酸的相關序列,提取學習相鄰“共進化”氨基酸的信息,從而在三維空間對蛋白質結構進行預測。但這并非Christian Anfinsen所言“僅依靠自身序列推測蛋白質結構”。AlphaFold 2的成功在于有大量實驗數據樣本“投喂”訓練,但缺點是一旦遇到特殊結構,便無法完成準確預測。

今年7月,Meta推出單序列方法ESMfold,帶起一波完全依靠單序列方法預測蛋白質結構的潮流——但事實證明,這種方法仍不理想。

在以深度學習算法預測蛋白質結構上,許錦波的團隊比AlphaFold更早,他們在2016年首度證明深度學習在預測蛋白質結構上的作用,為AI 蛋白質預測完成奠基,對這條賽道有著深刻認知。

“前陣子國際上火的單序列預測方法以及AlphaFold 2,實際上都無法脫離對共進化、同源信息的依賴。”許錦波分享,針對沒有“兄弟姐妹”的“孤兒蛋白”,流行的單序列方法最大的優勢在于速度,并沒有解決真正的問題,此外難題還有針對“蛋白質和其他分子相互作用”“點突變影響”“蛋白質復合物”“蛋白質優化和從頭設計”的研究。

攻克難題任重道遠,但另一方面,這些前沿痛點也是生物計算從業者的創業風口。天壤 XLab成立于2019年,如今團隊正集中于“蛋白質從頭設計”。

“蛋白質設計將引領生命科學的浪潮。”天壤 XLab 負責人苗洪江指出,100個氨基酸的蛋白質擁有20的100次方可能序列空間,而自然蛋白只是其中一小部分,“從頭設計”蛋白質便可探索廣闊蛋白質空間,解決人類在能源、醫療等方面難題,以往的方法流程復雜難以落地,而AI蛋白質結構預測對上億預測信息的開源,使得這一賽道進入“新時代”。

2.作為“解決辦法”的生物計算

生物制藥是一個長長的鏈條,除蛋白質結構預測外,生物計算、AI制藥的應用涵蓋多個生物醫藥研究領域,包括高通量藥物分子篩選、藥物靶點發掘、藥物分子性質預測等。

從應用端,加拿大皇家科學院院士李明分享團隊在癌癥治療方面的AI實踐。

近些年來,癌癥治療逐漸走向個體化免疫治療,以Neoantigens(新抗原)為基礎的治療方法,被認為個體化治療的革命。當細胞變成癌細胞后,細胞表面會表達出一段不變異的蛋白質作為信號源,告訴T細胞來消滅自己,這便是“新抗原”,也即免疫治療的藥靶。

“《Nature Biotechnology》提出兩個問題:找到所有癌細胞表面的peptides(肽鏈);確定它們的免疫原性。”李明表示,為解決第一個問題,團隊用5年時間開發出一套用于De novo peptide sequencing(多肽從頭測序)的深度學習算法,將精度提高3倍。

而確定免疫原性的問題要更為復雜。往往,1000個肽鏈中只有千分之七左右擁有免疫原性。在驗證免疫原性的過程中,癌細胞上的MHC-1(主要組織相容性復合物1類分子)以及T細胞表面的TCR(T細胞抗原受體)是不可或缺的要素,后者卻無從尋覓。

李明團隊的辦法是使用人工智能模型模擬人體生成T細胞的“中心耐受系統”,避開使用真正的人體“濕實驗”,證明面對特定肽鏈“存在”T細胞,從而對免疫原性進行檢測。如今使用這套系統,已經能夠確保主要新抗原在排序的前1.5%中。

回到AI藥物研發,除去圍繞蛋白質的底層設計、結構預測,也有企業將目光投向制藥產業鏈條環節的優化。

“醫藥研發前期如果存在一些模型、方法,能夠考慮后面的失敗因素,讓藥物篩選、靶點選擇一次性通過,便能縮短新藥研發流程。”BioMap 首席 AI 科學家宋樂介紹,團隊致力于在AI模型方面建設,旗下的xTrimo大模型是一個生物跨模態預訓練模型,包括從蛋白質、蛋白質相互作用、細胞、細胞系統的“四層嵌套”,通過收集數據進行大規模預訓練,可以有效支持靶點發現和藥物設計的驗證。

3.落地還需要5~10年

“穩定的技術路線形成要5~10年,為制藥行業帶來本質性的顛覆還要5~10年。”這是微軟杰出首席科學家劉鐵巖對AI制藥賽道的預測。

事實上,這一預測的速度并不慢。5年間,國產生物醫藥創新藥起步,人工智能技術迎來爆發性發展,AI制藥的短暫歷史,是人們拿著人工智能的“錘子”敲生物的“釘子”的歷史。

晶泰科技CEO馬健在2015年闖入AI制藥,是國內最早一批賽道玩家之一。這一年,藥明康德回國,“722”事件使國產生物藥轉向創新,2017年AI和制藥開始逐漸結合,之后數年便是在香港“18A”、科創板成立、疫情等因素刺激下的高速增長期。

“生物計算的兩個紅利,一是互聯網下半場、國家政策驅動的資本紅利;二是技術紅利,算法、深度學習、3C制造的迅速發展。”馬健總結道,而從2021年下半年,這段高度發展的歷史因國內外AI創新藥陸續進入臨床試驗階段,迎來退潮期,重視商業化。

面對當下,劉鐵巖認為還有不少問題。例如,在“靶標蛋白的結構預測”這類技術較為成熟的領域,賽道玩家會更加“扎堆”;傳統的人工智能算法和工具起作用,但針對生物制藥領域的特異化設計仍然不夠;參與者眾多的AI制藥公開比賽、公共數據很難反映藥物設計的全貌,而藥物數據多為藥廠私有,難以形成如同“蛋白質結構預測”這一熱門領域的數據公開風氣。

“希望大家能以更加長遠、基礎的視角看待AI制藥研究。”劉鐵巖呼吁,藥物設計本身是個“搜索的問題”,強化學習技術在生物制藥仍將是有潛力的。

從生物醫藥行業角度,上海生物醫藥促進中心副主任唐軍認為,AI帶來的影響等于“重新打開一扇大門”,例如李明教授帶來的“抗原免疫原性篩選系統”,面對同樣問題,生物醫藥的傳統辦法是使用小白鼠免疫系統進行動物實驗,耗資巨大、工作量繁復但準確率有限。

同時,唐軍也指出,一款新藥的誕生除去解決科研問題,還有很多流程:在實驗室中做好質量、成本控制;金融方面撬動股權融資;監管方面完成器械、藥物注冊;臨床階段尋找醫生、臨床資源;藥物上市后做好銷售工作、協調完成醫保、定價系統——新藥上市能賺到錢非常困難,而這些環節AI同樣無法“施展拳腳”。

生物制藥產業“水很深”。

馬健將產業分為生物學挑戰和工程技術挑戰兩大類。從小分子晶體結構預測到AI藥物分子設計,再到搭建干濕實驗室和自動化,他“什么都做過”。在馬健眼中,早期生物學方面的業務給藥化學家帶來的是“啟發”,隨后轉向工程技術方面,在深圳、上海建起數千平方米的自動化化學合成實驗室,希望解決大分子AI結合的合成瓶頸、藥物數據獲取成本等“工程問題”。

去年回國,創立華深智藥的CEO彭健則感到,制藥行業是非常長的鏈條。“這一年我和很多專家討論,大家認為成功率最重要。”他表示,2017年以后上市的藥臨床、生產考量趨向早期化——從產業鏈條思考問題,很早注入到AI算法中,能在設計預測時起到重要作用。

“我們不要認為,拿著AI的大錘到處敲一敲就可以顛覆制藥行業。”劉鐵巖說,藥物發現不是典型的人工智能問題,能通過臨床且具有足夠有效性的藥物便是成功的,AI總是尋求期望意義上的最優,而對有限已知數據的調優沒有價值。

在交流中,不少專家、學者都持有一個同樣的觀點:AI制藥的真正閉環將大大促進行業的發展,人們需要臨床數據、藥物數據的暢通,也需要AI技術專家,生物、化學、制藥專家共同反饋,有效、迅速、正確地使AI趨向完善,就如同互聯網公司輕松完成的個人偏好內容算法推薦。

無論如何,AI制藥尚且“年輕”,一條長路待人踏足。5年間,人們逐漸發現,至少在制藥領域,人工智能顯然不會自動將答案遞上。

“有人跟我說AI就是個工具,”馬健說,“AI確實就是個工具,但每一次人類工業革命,都是工具的革命”。

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